近日，我院周文虎教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種可批量生產(chǎn)的納米晶為老藥雙硫侖的臨床應(yīng)用提供了新的可能。相關(guān)成果以“Repurposing disulfiram with CuET nanocrystals: Enhancing anti-pyroptotic effect through NLRP3 inflammasome inhibition for treating inflammatory bowel diseases”為題目發(fā)表在Acta Pharmaceutica Sinica B（中科院1區(qū)Top期刊，IF=14.5）上。

眾所周知，藥物開發(fā)是一個(gè)耗時(shí)昂貴的過程。相比于從頭合成研發(fā)新藥，老藥新用更為簡(jiǎn)單快捷，可極大程度降低研發(fā)周期和成本。雙硫侖(DSF)是一種口服乙醛脫氫酶(ALDH)抑制劑，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療酒精中毒，并且具有很好的抗癌活性。最近研究揭示DSF通過抑制焦亡執(zhí)行蛋白GSDMD寡聚化展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗細(xì)胞焦亡能力，并且Cu2+可顯著增強(qiáng)其抗焦亡能力，但對(duì)于Cu2+如何增強(qiáng)DSF抗焦亡活性還無人闡明。本研究團(tuán)隊(duì)基于早期研究：DSF在體內(nèi)可代謝為二乙基二硫代氨基甲酸酯(DTC)，DTC可與Cu2+結(jié)合形成CuET，創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)Cu2+提高DSF抗焦亡活性是由于形成了CuET，并且構(gòu)建了可批量生產(chǎn)的CuET納米晶體，解決了CuET溶解度和滲透性差的難題。研究結(jié)果顯示，相較于CuET，CuET納米晶的生物利用度顯著提高了6倍，并且還通過抑制細(xì)胞焦亡上游環(huán)節(jié)——NLRP3炎性小體組裝，進(jìn)一步提升其抗焦亡能力，在小鼠膿毒癥模型中展示了很好的保護(hù)作用。此外，研究團(tuán)隊(duì)還分析了CuET納米粒的生物體分布，發(fā)現(xiàn)其具有腸道高分布特性，于是進(jìn)一步構(gòu)建了小鼠腸炎模型，并證明了CuET納米晶具有顯著的抗炎抗焦亡作用，并可顯著改善腸炎癥狀。

本項(xiàng)工作明確闡明了CuET在抑制NLRP3炎癥小體誘導(dǎo)的焦亡中的作用機(jī)制，為NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病的治療提供了一種新的策略。此外，CuET納米晶的開發(fā)解決了CuET的藥物局限性，提高了其生物利用度，并展示了其臨床轉(zhuǎn)化的潛力。這些發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步開發(fā)和臨床應(yīng)用CuET納米晶治療炎癥性腸病等相關(guān)疾病奠定了基礎(chǔ)。

該研究得到了國家自然科學(xué)基金和湖南省自然科學(xué)基金的支持。中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院博士研究生許學(xué)明、中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院碩士研究生韓元豐、鄧佳麗為該論文共同第一作者，周文虎教授和趙鍇研究員為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.003