來(lái)源：芙蓉實(shí)驗(yàn)室

2023年，是全面貫徹黨的二十大精神的開局之年，是湖南錨定“三高四新”美好藍(lán)圖、聚力高質(zhì)量發(fā)展的奮進(jìn)之年。在新的“趕考”路上，芙蓉實(shí)驗(yàn)室凝心聚力，務(wù)實(shí)篤行，取得了一批重要?jiǎng)?chuàng)新成果。為進(jìn)一步總結(jié)成績(jī)、鼓舞士氣，經(jīng)自主申報(bào)、共建單位推薦、專家評(píng)審等環(huán)節(jié)，評(píng)選出芙蓉實(shí)驗(yàn)室2023年度十大科技進(jìn)展。我院李乾斌教授的“慢性腎病創(chuàng)新藥物XRF-1021的專利申請(qǐng)與后續(xù)開發(fā)”和艾可龍教授的“炎癥性腸病的靶向成像診斷和精準(zhǔn)治療”入選芙蓉實(shí)驗(yàn)室2023年度十大科技進(jìn)展。

腫瘤免疫治療抵抗的機(jī)制研究

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：劉洪

西方黑素瘤等實(shí)體瘤診療技術(shù)在中國(guó)存在療效降低和個(gè)體差異大等問(wèn)題，亟需發(fā)現(xiàn)國(guó)人實(shí)體瘤發(fā)病/治療抵抗新機(jī)制，探尋新靶點(diǎn)和新方案。本項(xiàng)目從代謝全新視角出發(fā)，闡明中國(guó)黑素瘤等實(shí)體瘤新特征，揭示代謝驅(qū)動(dòng)的國(guó)人治療抵抗的新機(jī)制，并提出免疫治療增效新策略。相關(guān)成果發(fā)表于The Innovation、Science Bulletin、Nature Communications、JITC、NPJ、Research、Redox Biology。

骨髓免疫調(diào)控代謝性疾病的新機(jī)制

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：羅湘杭

羅湘杭研究團(tuán)隊(duì)提出了“骨髓免疫控制體重反彈”策略，鑒定了一群響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)波動(dòng)的骨髓CD7+單核細(xì)胞亞群并解析其在對(duì)抗體重反彈中的作用機(jī)制。本項(xiàng)目聚焦于骨髓免疫細(xì)胞亞群，揭示了免疫細(xì)胞對(duì)代謝性疾病的關(guān)鍵調(diào)控作用，為代謝性疾病的治療提供新的治療靶點(diǎn)和方法。相關(guān)成果發(fā)表于Cell Metabolism、Nature Communications。

從代謝失衡解析多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病及耐藥機(jī)制

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：周文

周文課題組前期研究發(fā)現(xiàn)骨髓微環(huán)境中氨基酸代謝失衡是多發(fā)性骨髓瘤（MM）發(fā)病和耐藥的新機(jī)制，提示從代謝角度干預(yù)氨基酸來(lái)源、攝取和分解可為MM治療提供新思路。研究首次發(fā)現(xiàn)氮循環(huán)腸道微生物與宿主代謝互作通過(guò)NH4+誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤耐藥的新機(jī)制，為MM復(fù)發(fā)耐藥治療提供了新的干預(yù)靶標(biāo)和臨床策略。相關(guān)成果發(fā)表于Cell Metabolism、Nature Communications。

慢性腎病創(chuàng)新藥物XRF-1021的專利申請(qǐng)與后續(xù)開發(fā)

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：李乾斌

XRF-1021通過(guò)同時(shí)抗炎和抗纖維化作用改善CKD病理狀態(tài)，具有結(jié)構(gòu)新穎、靶點(diǎn)選擇性高、藥效強(qiáng)、毒性低等特性，在慢性腎病藥物研發(fā)領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。項(xiàng)目具有良好的開發(fā)前景，在轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用后，將為慢性腎病提供良好的臨床治療藥物。該成果已申請(qǐng)國(guó)內(nèi)和PCT發(fā)明專利各1項(xiàng)，并于2023年8月實(shí)現(xiàn)專利成果轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化費(fèi)用過(guò)億元，并實(shí)行里程碑付款。

精神分裂癥的致病新機(jī)制與治療新策略

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：陳超

陳超團(tuán)隊(duì)在2023年，圍繞精神分裂癥開展生物信息學(xué)和遺傳學(xué)研究，建立了“遺傳調(diào)控-基因網(wǎng)絡(luò)-關(guān)鍵基因-分子機(jī)制-類器官表型”的全新研究范式，從多種神經(jīng)精神疾病共同存在免疫改變的臨床現(xiàn)象出發(fā)，闡述了神經(jīng)發(fā)育與免疫調(diào)控之間的相關(guān)作用，實(shí)現(xiàn)從分子層面對(duì)疾病免疫反應(yīng)特征的精準(zhǔn)分類。揭示了精神分裂癥患者DNA甲基化改變程度存在性別差異，提出女性保護(hù)效應(yīng)，為針對(duì)不同性別開展精準(zhǔn)用藥提供了理論支撐。相關(guān)成果發(fā)表在Molecular Psychiatry 3篇，Neuroscience Bulletin、Nature Communications、Psychiatry Research、Schizophrenia Bulletin各1篇。

肝癌防治新技術(shù)研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：曹德良

曹德良團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)醛酮還原酶1B10（AKR1B10）新型肝癌血清標(biāo)志物，并成功研發(fā)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型肝癌診斷產(chǎn)品《醛酮還原酶1B10測(cè)定試劑盒》，獲得國(guó)家三類體外診斷試劑注冊(cè)證（國(guó)械注準(zhǔn)20233401965）。該產(chǎn)品為全球首創(chuàng)、全球唯一，對(duì)肝癌診斷與監(jiān)測(cè)的靈敏度與可靠性全面優(yōu)于AFP，被譽(yù)為肝癌“哨探”，獲得多個(gè)科技榮譽(yù)與獎(jiǎng)勵(lì)，并孵化生物醫(yī)藥高科技企業(yè)湖南萊拓福生物科技有限公司。目前，已實(shí)現(xiàn)規(guī)模化產(chǎn)業(yè)，正全面進(jìn)入臨床使用。該項(xiàng)目創(chuàng)新性地為肝癌早期診斷與監(jiān)測(cè)提供新方法、新技術(shù)，對(duì)肝癌患者與國(guó)家衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)具有深遠(yuǎn)的影響。

p53乙酰化連接DNA復(fù)制和細(xì)胞命運(yùn)

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：陶永光

陶永光團(tuán)隊(duì)新近發(fā)現(xiàn)DNA復(fù)制起始復(fù)合物之一的GINS4可通過(guò)上調(diào)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Snail，并與Snail相互作用，拮抗p53新乙酰化位點(diǎn)（K351），降低p53蛋白水平，調(diào)控鐵死亡關(guān)鍵分子SLC7A11的表達(dá)，抑制肺腺癌發(fā)生鐵死亡，且這種調(diào)控依賴于野生型p53活性。本研究成果有望加深對(duì)DNA復(fù)制與細(xì)胞命運(yùn)的理解，有助于闡明細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控機(jī)制，以及了解腫瘤發(fā)病機(jī)制。團(tuán)隊(duì)深入詳實(shí)地探究DNA復(fù)制關(guān)鍵分子對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的決定起著重要作用，有助于p53野生型和轉(zhuǎn)移型肺腺癌治療戰(zhàn)略的開發(fā)。該成果發(fā)表于Proc Natl Acad Sci U S A。

炎癥反應(yīng)啟動(dòng)的機(jī)制研究

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：趙鍇

本項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)了乙酰轉(zhuǎn)移酶KAT5介導(dǎo)的NLRP3第24位賴氨酸（K24）乙酰化是NLRP3炎性小體活化啟動(dòng)的關(guān)鍵開關(guān)，為NLRP3炎性小體的啟動(dòng)機(jī)制提供了重要研究思路，也是炎癥的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的進(jìn)一步延伸，同時(shí)本項(xiàng)目還為相關(guān)炎癥疾病的治療提供了新的靶點(diǎn)。該成果發(fā)表于Nat Commun。

炎癥性腸病的靶向成像診斷和精準(zhǔn)治療

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：艾可龍

本項(xiàng)目首次開發(fā)了帶有強(qiáng)負(fù)電荷的硫酸軟骨素功能化鉭邁克烯納米藥物（TACS），有優(yōu)越的CT成像功能。因IBD病灶帶有正電荷和高表達(dá)CD44配體，經(jīng)口服后TACS能靶向IBD病灶，從而大幅提高IBD的CT成像靈敏度和診斷準(zhǔn)確率。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開發(fā)了帶負(fù)電荷裝載裝載p53抑制劑的黑色素（OPEN）納米復(fù)合藥物，口服后靶向抵達(dá)IBD病變區(qū)，持久緩慢釋放藥物，抑制異常上皮凋亡顯著增強(qiáng)治療效果。相關(guān)成果在Adv. Mater上發(fā)表2篇論文，Small上發(fā)表1篇論文，獲國(guó)家發(fā)明專利2項(xiàng)。

鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移精準(zhǔn)治療與分子機(jī)制的轉(zhuǎn)化研究

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：王暉

本項(xiàng)目從鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移這一關(guān)鍵臨床問(wèn)題出發(fā)首先探討了腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞在鼻咽癌轉(zhuǎn)移中的作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)USP7通過(guò)去泛素化和穩(wěn)定TRIM24重編程巨噬細(xì)胞增強(qiáng)SPLUNC1表達(dá)，抑制鼻咽癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移及ACSL4通過(guò)促進(jìn)鐵死亡和M1巨噬細(xì)胞極化抑制鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展。為鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)化治療提供了重要臨床和機(jī)制研究基礎(chǔ)。與中山大學(xué)腫瘤防治中心共同開展的臨床研究采用替雷利珠單抗聯(lián)合GP治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移鼻咽癌，可顯著縮小腫瘤，大大降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，且安全性較高；首次證實(shí)DDP（順鉑）同期放化療聯(lián)合GP（吉西他濱+順鉑）方案，較此前推出的PF（氟尿嘧啶+順鉑）方案，在輔助治療鼻咽癌方面更具前瞻性，可使局部晚期（2-3期）鼻咽癌患者疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低46%。相關(guān)成果發(fā)表于Cancer Cell、Lancet Oncol、Cell Death and Disease、International Immunopharmacology。

歲序更替，初心不改；

回首2023，我們踔厲奮發(fā)、勇毅前行；

展望2024，我們奮楫揚(yáng)帆、篤行不怠。

星光不問(wèn)趕路人，時(shí)光不負(fù)實(shí)干者，

芙蓉實(shí)驗(yàn)室全體成員用勇敢和擔(dān)當(dāng)開啟2024新征程。