近年來，乳腺癌已成為全球女性健康的主要威脅之一，傳統(tǒng)化療雖有效，但其嚴(yán)重的副作用仍限制了療效的提升。光響應(yīng)性藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）作為一種新興的治療方法，因其能夠精確控制藥物釋放的空間和時(shí)間，逐漸成為乳腺癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。然而，要實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向、定時(shí)釋放仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。為了解決這一問題，研究人員正在探索創(chuàng)新的藥物傳遞系統(tǒng)，以期更高效地治療乳腺癌。中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院藥劑學(xué)系陳傳品教授團(tuán)隊(duì)、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院向大雄團(tuán)隊(duì)吳軍勇副研究員、以及湖南省藥品檢驗(yàn)檢測研究院王蓉蓉教授團(tuán)隊(duì)，針對這一挑戰(zhàn)，提出了一系列用于精確藥物遞送治療乳腺癌的光控納米藥物。
首先通過π-π堆積將光響應(yīng)光熱治療（PTT）與光熱響應(yīng)喜樹堿（CPT）化療結(jié)合起來。共軛聚合物納米粒子（cRGD-PTer N25/CPT NPs）是為時(shí)空靶向PTT/化療，能夠在近紅外光照射下迅速釋放化療藥物—CPT，同時(shí)結(jié)合光熱療法增強(qiáng)局部腫瘤治療效果。研究表明，cRGD-PTer N25/CPT NPs在近紅外光照射下表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換能力（高達(dá)57.4%），能夠有效觸發(fā)藥物釋放，且釋放過程具有空間和時(shí)間的雙重控制。系統(tǒng)展示了良好的生物相容性，能夠在乳腺癌細(xì)胞和小鼠模型中顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的積累，延長血液循環(huán)時(shí)間，并減少化療帶來的全身毒性。
圖1.光響應(yīng)cRGD-PTer N25/CPT NPs的制備及其抗腫瘤機(jī)制示意圖
基于上述研究基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開發(fā)了一種新型的“HAIR/CTF納米炸彈”，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞在內(nèi)體/溶酶體中具有相似的酸性pH值或較高的細(xì)胞內(nèi)GSH濃度，因此廣泛報(bào)道的pH和GSH響應(yīng)性遞藥系統(tǒng)表現(xiàn)出有限的選擇性。相反，缺氧會顯著增加腫瘤組織中的ROS，導(dǎo)致癌細(xì)胞中的ROS水平（10-100μM）比正常組織（0.001-0.7μM）高1000倍以上，從而實(shí)現(xiàn)選擇性藥物釋放反應(yīng)。但由于腫瘤的異質(zhì)性，單純依靠腫瘤深部內(nèi)源性ROS來促進(jìn)藥物釋放和激活可能無法達(dá)到理想的治療效果。通過最近研究發(fā)現(xiàn)IR780是一種經(jīng)典的光敏劑，IR780在腫瘤中積累，在光照射下可同時(shí)發(fā)揮癌癥光動力療法（PDT）和光熱療法（PTT）作用，釋放ROS殺傷腫瘤細(xì)胞。因此研究團(tuán)隊(duì)通過HA修飾的IR780（HAIR）和可光裂的前藥CTF混合即可自裝制備光響應(yīng)納米顆粒。納米顆粒對CD44的腫瘤部位具有高親和力，因此可以被乳腺癌細(xì)胞有效攝取。在光照射下，前藥被裂解，納米顆粒解離，釋放出游離的化療藥物CPT和5-氟尿嘧啶。該納米藥物能夠?qū)崿F(xiàn)靶向、時(shí)空可控的藥物釋放，以克服傳統(tǒng)藥物的溶解度和毒性問題。
圖2. HAIR/CTF NPs的制備及其抗腫瘤機(jī)制示意圖
更為重要的是，HAIR/CTF納米炸彈在特定光照下，不僅能夠通過化療藥物釋放實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷，還能通過光動力治療（PDT）和光熱治療（PTT）協(xié)同作用進(jìn)一步強(qiáng)化抗腫瘤效果。此外，CPT和光治療的聯(lián)合效應(yīng)能夠誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），從而激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到對原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移性腫瘤的雙重抑制作用。這一創(chuàng)新的“HAIR/CTF納米炸彈”展現(xiàn)了其在腫瘤治療中的巨大潛力，通過精確調(diào)控藥物釋放時(shí)空和多種治療機(jī)制的協(xié)同作用，成功實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的有效清除，并展現(xiàn)出優(yōu)異的抗轉(zhuǎn)移效果。研究成果為傳統(tǒng)化療藥物的再開發(fā)提供了新的思路，并為未來三陰性乳腺癌的臨床治療開辟了嶄新的方向。該研究成果分別以“Light-Responsive conjugated polymer nanoparticles with Spatial-Controlled camptothecin release via π - π stacking for improved Combinatorial therapy of breast cancer”和“Spatiotemporal-controllable ROS-responsive camptothecin nano-bomb for chemo/photo/ immunotherapy in triple-negative breast cancer”為題成功發(fā)表于材料領(lǐng)域的權(quán)威期刊Materials & Design以及納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的權(quán)威期刊Journal of Nanobiotechnology上。
以上成果由三個(gè)團(tuán)隊(duì)的成員合作完成。中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院陳傳品教授、中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部吳軍勇副研究員和湖南省藥品檢驗(yàn)檢測研究院王蓉蓉教授為共同通訊作者；湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部博士研究生徐文杰、湘雅藥學(xué)院博士研究生曾昭魁和碩士研究生田晶晶為共同第一作者。上述工作得到了國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
（作者：曾昭魁，一審：陳傳品；二審：劉文芳；三審：曹東升）
